中国乳腺癌患者中HER2低表达比例约为54%[1]，而传统抗HER2治疗在HER2低表达治疗领域的表现并不理想。新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的问世打破了这一局面，为HER2低表达晚期乳腺癌带来了新的治疗格局。于是，越来越多的ADC药物在HER2低表达领域展开了积极探索。其它ADC药物如RC48、SYD985、MRG002和A166等目前仅公布I或II期临床试验结果，需要更多研究证据的积累，它们能否跻身HER2低表达治疗队列有待进一步研究确证。 本文从作用机制、临床研究进展等角度深入剖析T-DXd和RC48的异同点，以供领域学者参考。 巧妙的设计使T-DXd在HER2靶向治疗领域独占鳌头 HER2靶向ADC药物均由HER2靶向单克隆抗体和高活性载药通过特异性连接子偶联而成，能与表达HER2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载药，起到抗肿瘤杀伤作用。不同ADC药物因结构组成和作用机制而存在一些差异。 图1：T-DXd、RC48药学结构特征 抗体 抗体通过与肿瘤细胞表面特有的抗原结合来实现ADC特异性杀伤肿瘤细胞的效果，需满足低免疫原性和高亲和力。T-DXd抗体部分与曲妥珠单抗具有相同的氨基酸序列，保留了曲妥珠单抗的生物学活性，偶联载药后对HER2的亲和力无影响，且和曲妥珠单抗的抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）活性相似[2]。RC48抗体部分为Hertuzumab，具有与曲妥珠单抗不同的表位，与MMAE（微管蛋白抑制剂）的偶联虽不会显著影响与HER2的结合能力，但ADCC活性有所下降[3]。 连接子 ADC的连接子将抗体和有效载药连接起来，是ADC研发成功的关键。连接子应在血液循环中足够稳定，以减少脱靶毒性，并在进入肿瘤细胞被切割后释放载药。 T-DXd采用基于四肽的可裂解连接子，在血液循环中结构稳定，21天人血浆中DXd释放率仅1.2%-3.9%。四肽连接子以链间半胱氨酸连接单抗，保证了T-DXd的均一性，且单个抗体载药量（DAR）达到8[2]。ADC的均一性是控制毒性和扩大治疗窗的重要前提。在稳定性和均一性前提下，高DAR能将更多载药分子运输至肿瘤细胞内，并在更广泛HER2表达水平肿瘤中有效（如HER2弱阳性）。但高DAR的ADC药物往往容易聚集从而加快体内清除，而T-DXd因精心设计的四肽连接子使分子的疏水性降低而未受影响。 采用vc二肽连接子的RC48在人血清中高度稳定，但浓度随时间逐渐降低。其连接子以半胱氨酸偶联单抗，DAR为4，但每个抗体可能偶联不同数量的药物分子，实际上为分别连接MMAE个数是0、2、4、6、8不等的混合物，不具备均一性[4]。 载药 载药是ADC药物发挥抗肿瘤作用的重要效应成分，载药应对肿瘤细胞具有较高的毒性，其理化性质与ADC药物的临床疗效息息相关。 T-DXd的载药为DXd（拓扑异构酶I抑制剂），能阻断DNA复制，造成细胞死亡，其作用机制与乳腺癌常用的化疗药物不同（如紫杉醇为微管蛋白抑制剂），能有效避免交叉耐药。DXd的抗肿瘤活性约为SN-38的10倍[5]，且在血液中的半衰期较短，能更快地排泄至体外，有助于降低不良反应的风险。RC48的载药为MMAE，其作用机制和乳腺癌常用化疗药类似，可抑制微管蛋白的形成和功能以及DNA合成，导致肿瘤细胞死亡。此外，T-DXd和RC48的载药均具有膜渗透性，可产生旁观者效应，杀伤周围异质性肿瘤细胞。 凭借出色的疗效，T-DXd获批成为HER2低表达乳腺癌的治疗标准 Ib期临床试验DS8201-A-J101首次验证了T-DXd在HER2低表达乳腺癌的治疗活性[6]，且多中心、开放标签的II期DAISY研究进一步表明了T-DXd对HER2低表乳腺癌患者有效[7]。 而具有里程碑意义的重磅III期临床试验DESTINY-Breast04奠定了T-DXd在HER2低表达乳腺癌标准治疗的地位。DESTINY-Breast04研究纳入557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，比较T-DXd与医生选择的化疗的疗效和安全性。 在总人群中，两组的中位中位无进展生存期（PFS）分别为9.9个月 vs 5.1个月；中位总生存期（OS）分别为23.4个月 vs 16.8个月。 在HR+患者中，T-DXd组PFS相较于TPC组延长4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月），中位OS延长6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月）。 在HR-患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月 vs 2.9个月；中位OS分别为18.2个月 vs 8.3个月，其获益程度与HR+人群一致。 并且，不同亚组中T-DXd的疗效与总人群一致，与疾病负荷高低、既往有无接受过CDK4/6抑制剂治疗或肿瘤是否快速进展无关[8]。DESTINY-Breast04开创了HER2低表达乳腺癌患者靶向治疗的先河，T-DXd由此成为了HER2低表达乳腺癌的治疗标准。 图2：DESTINY-Breast04研究结果 基于DESTINY-Breast04的研究结果，T-DXd被多个国内外指南推荐用于HER2低表达乳腺癌，适应症也顺利在国内获批。2023年ESMO转移性乳腺癌指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及靶向联合内分泌两线经治人群均优选T-DXd[9]。2023年V4版NCCN指南指出：内脏危象或内分泌难治的HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者，二线优选T-DXd（1类证据）；T-DXd同时也是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）二线治疗的1类优选推荐方案[10]。 图3：2023年ESMO指南关于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的治疗推荐 图4：2023年V4版NCCN指南关于HER2低表达乳腺癌的治疗推荐 2023年7月12日，国家药品监督管理局（NMPA）批准T-DXd单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的新适应症也已顺利获批。由此，HER2低表达乳腺癌由此进入精准治疗时代。 其他ADC初见疗效，仍需继续探索 在基于RC48的2项包含48例中国HER2低表达乳腺癌患者的I期临床试验的汇总分析中（C001 CANCER、C003 CANCER），观察到ORR为39.6%，mPFS为5.7个月。在HER2 IHC 2+/FISH-和HER2 IHC 1+亚组中，ORR分别为42.9%和30.8%，mPFS则分别为6.6和5.5个月，这些数据提示其在HER2低表达乳腺癌中的疗效与在HER2阳性乳腺癌中观察到的疗效相似[11]。目前，一项随机、对照、多中心评价RC48治疗HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌的III期临床研究正在进行中，但入组人群仅为IHC 2+/FISH-患者，目前尚未有相关数据披露。截至目前，RC48未获批HER2低表达乳腺癌适应症，也并未被指南所推荐。 总结 T-DXd打破了乳腺癌HER2非阳即阴的二分类模式，成功开启了HER2低表达晚期乳腺癌靶向治疗的先河。T-DXd的成功证明了新一代ADC药物的巨大潜力，激发了研究者们对ADC药物的探索热情。目前，T-DXd是首个，也是唯一获批用于HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物，诸如RC48、SYD985、MRG002和A166等其它ADC的探索也进入了临床研究阶段，但进展相对缓慢。期待未来有更多候选药物进入HER2低表达乳腺癌诊疗领域，为HER2低表达乳腺癌患者带来更多更优的选择和生存希望。 参考文献： [1]Shui R, Liang X, Li X, et al. Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A RETrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers. Clin Breast Cancer. 2020;20(1):e65-e74. [2]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA TopoisomeRASe I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097-5108. [3]Li H, Yu C, Jiang J, et al. An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer. Cancer Biol Ther. 2016;17(4):346-354. [4]Jain N, Smith SW, Ghone S, et al. Current ADC Linker Chemistry. Pharm Res. 2015 Nov;32(11):3526-40. [5]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma T. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] TRAStuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). [6]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896. [7]Diéras V, Deluche E, Lusque A, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY).2021 SABCS. PD8-02. [8]S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.NEJM. ?DOI: 10.1056/NEJMoa2203690 [9]Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. httos://www.esmo.org/living-quidelines/esmo-metastatic-breast- cancer-living-quideline. [10]NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines®); Breast Cancer, Version 4.2023—March 23,2023. [11]Wang JY, Liu YJ, Zhang QY, et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: A pooled analysis of two studies. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org).
